PTTG1 — НОВИЙ ІНГІБІТОР ОСТЕОГЕННОЇ ДИФЕРЕНЦІАЦІЇ МИШАЧИХ МЕЗЕНХІМНИХ СТОВБУРОВИХ КЛІТИН

Bìol. Tvarin, 2016, vol. 18, no. 1, pp. 61–68

https://doi.org/10.15407/animbiol18.01.061

PTTG1 — НОВИЙ ІНГІБІТОР ОСТЕОГЕННОЇ ДИФЕРЕНЦІАЦІЇ МИШАЧИХ МЕЗЕНХІМНИХ СТОВБУРОВИХ КЛІТИН

В. І. Крупак^1#, Х. В. Малишева^1,2#, О. К. Павленко³, Г. І. Шафранська¹, К. де Роій⁴, К. В. Г. М. Ловік⁴, Р. С. Стойка¹, О. Г. Корчинський^1,4

Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам необхідно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

¹Інститут біології клітини НАН,
вул. Драгоманова, 14/16, Львів, 79005, Україна

²Інститут біології тварин НААН,
вул. В. Стуса, 38, Львів, 79034, Україна

³Львівський національний університет імені Івана Франка,
вул. Грушевского, 4, Львів, 79005, Україна

⁴Медичний центр Лайденського університету,
Лайден, 2333, Нідерланди

^# — ці автори зробили однаковий внесок у виконання роботи

Ревматоїдний артрит (РА) — важке автоімунне запальне захворювання, яке призводить до хронічного болю у суглобах i часто закінчується інвалідністю та навіть смертю пацієнтів. Молекулярні механізми, які викликають цю хворобу та посилюють її розвиток, залишаються маловивченими. У пацієнтів з РА виявлені порушення деяких регуляторних шляхів у різних типах клітин суглобів.

Відомо, що морфогенетичні білки кістки (МБК) і сигнальний ланцюг Wnt є ключовими сигнальними шляхами, які індукують та підтримують формування хрящової і кісткової тканин. Ми припускаємо, що ген пухлинної трансформації клітин гіпофізу 1 (PTTG1) та PTTG1 зв’язувальний білок 1 (PTTG-ВР1; також має назву PBF1: PTTG binding factor 1) є новою важливою системою у регуляції гомеостазу тканин суглобів і патогенезу РА. Згідно з нашими попередніми даними, надекспресія гену PTTG1 призводить до значного гальмування регуляторних сигналів Wnt в клітинах-мішенях. Такий результат дозволяє припустити, що система PTTG1/PTTG-BP1 виконує функцію нового негативного регулятора гомеостазу кісткової та, вірогідно, хрящової тканин.

У цій роботі було досліджено вплив надекспресії гену PTTG1 на активацію сигнальних шляхів BMP і Wnt. Встановлено, що тимчасова експресія гену PTTG1 інгібує hBMP2/7-індуковану остеогенну диференціацію клітин лінії С2С12 та мінералізацію кісткового матриксу клітинами лінії KS483. У той же час shRNA-опосередкований нокдаун експресії мРНК гену PTTG1 призводить до значної активації остеогенної диференціації цих клітин. Отже, PTTG1 є важливим транскрипційним репресором остеогенезу і, можливо, задіяний у руйнуванні кісткової тканини, спричиненому запальним процесом.

Ключові слова: РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ, ГЕН ПУХЛИННОЇ ТРАНСФОРМАЦІЇ КЛІТИН ГІПОФІЗУ 1, ОСТЕОГЕНЕЗ, МЕЗЕНХІМНІ СТОВБУРОВІ КЛІТИНИ, СИГНАЛЬНИЙ ШЛЯХ WNT

1. Diarra D., Stolina M., Polzer K., Zwerina J., Ominsky M. S., Dwyer D., Korb A., Smolen J., Hoffmann M., Scheinecker C., van der Heide D., Landewe R., Lacey D., Richards W. G., Schett G. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. Nature Medicine, 2007, 13, pp. 56–63. https://doi.org/10.1038/nm1538

2. Dong J., Cui X., Jiang Z., Sun J. MicroRNA-23a modulates tumor necrosis factor-α-induced osteoblasts apoptosis by directly targeting Fas. Journal of Cellular Biochemistry, 2013, 114 (12), pp. 2738–2745. https://doi.org/10.1002/jcb.24622

3. Fujii M., Takeda K., Imamura T., Aoki H., Sampath T. K., Enomoto S., Kawabata M., Kato M., Ichijo H., Miyazono K. Roles of bone morphogenetic protein type I receptors and Smad proteins in osteoblast and chondroblast differentiation. Molecular Biology of the Cell, 1999, 10 (11), pp. 3801–3813. https://doi.org/10.1091/mbc.10.11.3801

4. Galli C., Piemontese M., Lumetti S., Manfredi G. M., Passeri M. G. The importance of Wnt pathways for bone metabolism and their regulation by implant topography. European Cells and Materials, 2012, 24, pp. 46–59. https://doi.org/10.22203/eCM.v024a04

5. Issack P. S., Heflet D. L., Lane J. M. Role of Wnt signaling in bone remodeling and repair. Hospital for Special Surgery Journal, 2008, 4, pp. 66–70. https://doi.org/10.1007/s11420-007-9072-1

6. Johnson M. L., Kamel M. A. The Wnt signaling pathway and bone metabolism. Current Opinion in Rheumatology, 2007, 19, pp. 376–382. https://doi.org/10.1097/BOR.0b013e32816e06f9

7. Katagiri T., Yamaguchi A., Komaki M., Abe E., Takahashi N., Ikeda T., Rosen V., Wozney J. M., A Fujisawa-Sehara A., Suda T. Bone morphogenetic protein-2 converts the differentiation pathway of C2C12 myoblasts into the osteoblast lineage. The Journal of Cell Biology, 1994, 127, pp. 1755–1766. https://doi.org/10.1083/jcb.127.6.1755

8. Kitajima I., Nakajima T., Imamura T. Induction of apoptosis in murine clonal osteoblasts expressed by human T-cell leukemia virus type I tax by NF-κB and TNF-α. Journal of Bone and Mineral Research, 1996, 11 (2), pp. 200–210. https://doi.org/10.1002/jbmr.5650110209

9. Korchynskyi O., Dechering K. J., Sijbers A. M., Olijve W., ten Dijke P. Gene array analysis of bone morphogenetic protein type I receptor-induced osteoblast differentiation. Journal of Bone and Mineral Research, 2003, 18 (7), pp. 1177–1185. https://doi.org/10.1359/jbmr.2003.18.7.1177

10. Korchynskyi O. Adenoviral vectors: convenient tools for gene delivery to primary mammalian cells. Biotechnologia Acta, 2012, 5 (5), pp. 16–26.

11. Krause C., Korchynskyi O., de Rooij K., Weidauer S. E., de Gorter D. J. J., van Bezooijen R. L., Hatsell S., Economides A. N., Mueller T. D., Löwik C. W. G. M., ten Dijkee P. Distinct modes of inhibition by sclerostin on bone morphogenetic protein and Wnt signaling pathways. The Journal of Biological Chemistry, 2010, 285 (53), pp. 41614–41626. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.153890

12. Krishnan V., Bryant H. U., MacDougald O. A. Regulation of bone mass by Wnt signaling. The Journal of Clinical Investigation, 2013, 116, pp. 1202–1209. https://doi.org/10.1172/JCI28551

13. Kwan Tat S., Padrines M., Théoleyre S. IL-6, RANKL, TNF-alpha/IL-1: interrelations in bone resorption pathophysiology, bone signaling pathways and treatment of osteoporosis. Cytokine and Growth Factor Reviews, 2003, 15, pp. 49–60.

14. Lequerré T., Bansard C., Vittecoq O., Derambure C., Hiron M., Daveau M., Tron F., Ayral X., Biga N., Auquit-Auckbur I., Chiocchia G., Le Loët X., Salier J. F. Early and long-standing rheumatoid arthritis: distinct molecular signatures identified by gene-expression profiling in synovia. Arthritis Research & Therapy, 2009, 11 (3): R99. https://doi.org/10.1186/ar2744

15. Park J. Y., Pillinger M. H. Interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases, 2007, 65, pp. 4–10.

16. Pei L., Melmed S. Isolation and characterization of a pituitary tumor-transforming gene (PTTG). Molecular Endocrinology, 1997, 4, pp. 433–441. https://doi.org/10.1210/mend.11.4.9911

17. Rawadi G., Roman-Roman S. Wnt signalling pathway: a new target for the treatment of osteoporosis. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2005, 9, pp. 1063–1077. https://doi.org/10.1517/14728222.9.5.1063

18. Stock M., Schäfer H., Fliegauf M., Otto F. Identification of Novel Target Genes of the Bone-Specific Transcription Factor Runx2. Journal of Bone and Mineral Research, 2004, 6, pp. 959–972. https://doi.org/10.1359/jbmr.2004.19.6.959

19. Tfelt-Hansen J., Kanuparthi D., Chattopadhyay N. The emerging role of pituitary tumor transforming gene in tumorigenesis. Clinical Medicine and Research, 2006, 4 (2), pp. 130–137. https://doi.org/10.3121/cmr.4.2.130

20. Van der Horst G., van Bezooijen R. L., Deckers M. M. Differentiation of murine preosteoblastic KS483 cells depends on autocrine bone morphogenetic protein signalling during all phases of osteoblast formation. Bone, 2003, 31 (6), pp. 661–669. https://doi.org/10.1016/S8756-3282(02)00903-1

21. Wang Z., Yu R., Melmed S. Mice lacking pituitary tumor transforming gene show testicular and splenic hypoplasia, thymic hyperplasia, thrombocytopenia, aberrant cell cycle progression, and premature centromere division. Molecular Endocrinology, 2001, 15, pp. 1870–1879. https://doi.org/10.1210/mend.15.11.0729

22. Zou H., McGarry T., Bernal T., Kirschner M. W. Identification of a vertebrate sister-chromatid separation inhibitor involved in transformation and tumorigenesis. Science, 1999, 285, pp. 418–422. https://doi.org/10.1126/science.285.5426.418

скачати повний текст статті в форматі PDF

Біологія тварин

Search